Bağışıklık Sistemi İlaçla Kanser Genine Saldırıyor

Bagisiklik Sistemi Ilacla Kanser Genine Saldiriyor
Bagisiklik Sistemi Ilacla Kanser Genine Saldiriyor

İnsan bağışıklık sistemi, fiziksel bariyerler inşa eden, maskeler takan ve bağışıklık sistemini dizginlemek için moleküler kurnazlıklar kullanan tümör hücrelerinden kaçma konusunda oldukça beceriklidir. UC San Francisco’dan araştırmacılar şimdi bu engellerin bazılarını aşan ve bağışıklık sisteminin yok etmesi için kanser hücrelerini işaretleyen bir ilaç geliştirdiler.

KRAS proteininin mutant bir formu, ilaçla birleştirildiğinde “beni ye” bayrağı olarak çalışan yeni tedavi tarafından kanser hücrelerinin yüzeyine çekiliyor. Bağışıklık sistemi daha sonra bu bayrağı gösteren tüm hücreleri başarılı bir şekilde yok etmek için bir immünoterapi ile uyarılabilir.

“Bağışıklık sistemi zaten mutant KRAS’ı tanımlama yeteneğine sahiptir, ancak bunu yapmakta genellikle zorlanır. Bu tanımlayıcının proteine eklenmesi bağışıklık sistemine büyük ölçüde yardımcı oluyor” diyen Kevan Shokat, UCSF’de kimyager ve aynı zamanda yeni araştırmanın yürütülmesine yardımcı olan bir Howard Hughes Tıp Enstitüsü araştırmacısıdır.

KRAS mutasyonları kanserdeki en yaygın gen mutasyonlarından biridir ve malignitelerin yaklaşık %25’inde bulunur. Gıda ve İlaç Dairesi’nin (FDA) akciğer kanseri tedavisinde kullanılmak üzere geçici onay verdiği Sotorasib de mutasyona uğramış KRAS’ı hedef almaktadır ve bu iki tedavinin sonunda birlikte iyi bir şekilde işlev görmesi mümkündür.

Çalışmanın başyazarı ve UCSF’de farmasötik kimya profesörü olan Charles Craik, “Hedefe yönelik KRAS ilaçlarıyla birleştirebileceğimiz bağışıklık sistemini kullanan yeni bir tekniğe sahip olmak ilgi çekici” dedi. Sonuç olarak kanser hastalarının daha derin ve daha uzun yanıtlar alabileceğine inanıyoruz.

Yabancı hücreler, yüzeylerinden çıkan tuhaf proteinler sayesinde bağışıklık sistemi tarafından sıklıkla tanımlanır. Ancak kanser hücrelerinin dış yüzeyinde çok fazla ayırt edici protein bulunmaz. Bunun yerine, tümör hücrelerini normal hücrelerden ayıran proteinlerin çoğu hücrelerin içinde, bağışıklık sisteminin ulaşamayacağı yerlerde bulunur.

KRAS’ın tümörlerde sıklıkla bulunmasına rağmen, uzun zamandır aşılamaz olduğu düşünülüyordu. Tümör hücresi büyümesini destekleyen ve hücrelerin içinde işlev gören KRAS’ın mutant formu, genellikle normal KRAS’tan sadece tek bir küçük değişiklikle farklılık gösterir ve farklı bir ilaç bağlama bölgesinden yoksundur. Ancak Shokat, son yıllarda protein üzerinde kapsamlı araştırmalar yaptı ve mutant KRAS’ta ilaç verilebilir bir alan buldu. Çalışmaları sotorasib’in yaratılmasına ve onaylanmasına yardımcı oldu.

Ancak KRAS mutantı hastaların hepsi sotorasibden fayda görmüyor ve küçülttüğü tümörlerin bazıları direnç geliştirip tekrarlıyor. Shokat, Craik ve çalışma arkadaşları KRAS’ı inhibe etmek için başka bir strateji olup olmadığını sorguladılar.

Ekibin son araştırması, sotorasib ile karşılaştırılabilir hedefe yönelik bir KRAS ilacı olan ARS1620’nin mutant KRAS’a bağlandığını ve KRAS’ın tümör büyümesini etkilemesini önlemekten daha fazlasını yaptığını gösteriyor. Ayrıca, hücrenin ARS1620-KRAS kompleksini yabancı bir madde olarak tanımlamasına neden olur.

Craik, sağlıklı proteine çok benzediği için, “bu mutant protein sıklıkla radarın altında yüzüyor” diyor. Ancak bu ilacı ona bağladığınız anda hemen ortaya çıkıyor.

Bu da proteinin hücre tarafından işlendiğini ve bağışıklık sistemine bir uyarı olarak yüzeyine taşındığını gösteriyor. Bir zamanlar içinde gizlenmiş olan KRAS artık tümör hücrelerinin dış yüzeyinde bir “ye beni” bayrağı gibi görünür hale gelmiştir.

UCSF ekibi daha sonra milyarlarca insan antikorundan oluşan bir kütüphaneyi tarayarak mutant KRAS’ın hücrelerin içinden dışına doğru hareket etmesinin bir sonucu olarak bu KRAS bayrağını tanıyabilecek olanları bulmayı başardı. Araştırmacılar tarafından bulunan en umut verici antikor, hem izole protein hem de insan hücreleri üzerinde yapılan incelemelerde gösterildiği gibi, hem ARS1620 ilacına hem de ARS1620-KRAS kompleksine sıkıca bağlanabiliyordu.

Ekip daha sonra bu antikora odaklanan bir immünoterapi geliştirerek bağışıklık sisteminin T hücrelerini KRAS bayrağını tespit etmeye ve eradikasyon için hücreleri seçmeye teşvik etti.

Mutant KRAS genine sahip tümör hücrelerinin ve daha önce ARS1620’ye direnç geliştirmiş olanlar da dahil olmak üzere ARS1620 ile tedavi edilenlerin yeni immünoterapi tarafından yok edilebileceğini keşfettiler.

Shokat’a göre, “Burada gösterdiğimiz şey, şu anda mevcut olan ilaçlara dirençli bir hücrenin bizim tekniğimizle öldürülebileceğine dair prensip kanıtıdır.”

Tedavinin klinik ortamlarda uygulanabilmesi için hem insanlarda hem de hayvanlarda daha fazla test yapılması gerekiyor.

Araştırmacılara göre yeni strateji, hedefe yönelik ilaçların ve immünoterapilerin karşılaştırılabilir ek kombinasyonlarının yanı sıra KRAS mutasyonlarına sahip maligniteler için kombinasyon tedavisine kapı açabilir.

Craik bu teknolojinin bir platform olduğunu iddia ediyor. “Bileşikleri benzer şekilde hücre yüzeyine ulaştırabilecek ve onları immünoterapi dostu hale getirebilecek ek hedeflerin peşine düşmek istiyoruz.”

Craik bu teknolojinin bir platform olduğunu iddia ediyor. “Bileşikleri benzer şekilde hücre yüzeyine çıkarabilecek ve immünoterapi dostu hale getirebilecek ek hedeflerin peşine düşmek istiyoruz.”

: Kaynak: medicalxpress

Benzer Reklamlar

İlk yorum yapan olun

Yorumunuz