Yakın zamanda yapılan bir çalışma, ME/CFS ve muhtemelen Long Covid gibi ilişkili bozuklukları olan kişilerde yorgunluğun nasıl gelişebileceği hakkında bilgi vermektedir.
Beyin sisi ve akut bitkinliğin yanı sıra, miyaljik ensefalomiyelit/kronik yorgunluk sendromu (ME/CFS) olan kişiler, semptomlarının kökenleri ve tedavileri konusunda ciddi bir bilgi eksikliğiyle de mücadele etmektedir. Bazı tahminlere göre, bu hastalık yalnızca Amerika Birleşik Devletleri’nde 2,5 milyon kişiyi etkilemektedir. Bilim insanları bu durumun altında yatan biyolojiyi tanımlamakta başarısız olmuştur.
Araştırmacılar, hücrelerin enerji üretme kabiliyetini etkileyen ve ME/CFS hastalarının kaslarında son derece yüksek seviyelerde bulunan bir protein keşfetti. Bugün Proceedings of the National Academy of Sciences dergisinde yayınlanan araştırma, bu durumun yanı sıra Long Covid gibi diğer hastalıklar için de yeni tedavilerin geliştirilmesine yol açabilir.
Araştırmada yer almamasına rağmen, Yale Tıp Fakültesi’nde immünobiyolog olan Akiko Iwasaki, çalışmanın “çok iyi yapılmış” olduğunu belirtirken, şüpheli proteinin muhtemelen “tüm hastalığı açıklamak yerine bulmacanın bir parçası” olduğuna dair endişelerini dile getirdi. Araştırmaya göre, hastalığın nedeni ile yorgunluk gibi semptomlar arasında çok sayıda “aracıdan” biri olarak görev yapıyor olabilir.
Başlangıçta Paul Hwang ve Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü’ndeki (NHLBI) çalışma arkadaşları, TP53 geninde kanseri teşvik eden bir mutasyona sahip 38 yaşındaki bir kadını araştırmaya koyuldular. Bu kadın (çalışmada S1 olarak anılmaktadır), bu geni miras alan erkek kardeşi ve babasının aksine, kendisine resmi olarak ME/CFS teşhisi konulmamış olmasına rağmen uzun süreli aşırı yorgunluk yaşamaktaydı.
Kas dokusu örnekleri Hwang’ın ekibi tarafından TP53 ile ilgili metabolik yollardaki anormallikler açısından incelendi. Bu araştırmada, WASF3 olarak bilinen bir protein bol miktarda bulundu. Bilim insanları, ME/CFS hastalarında gen aktivitesi üzerine 2011 yılında yapılan ve bu bozukluğa da katkıda bulunabileceğini öne süren az atıfta bulunulan bir çalışma keşfettiler. Hwang’a göre bu proteinin hücrenin hareket kabiliyetinde rol oynadığı biliniyor.
Mitokondri, enerji üretimi için önemli olan hücresel yapılardır ve ME/CFS ve Long Covid hastalarının mitokondrilerinin arızalı olduğu bildirilmiştir. NHLBI araştırmacıları WASF3’ün bu mitokondrilerle etkileşime girip girmediğini merak ettiler. Aslında, bilim insanları S1’den kültürlenmiş hücrelerde ve diğer insan ve hayvan hücrelerinde WASF3 seviyelerini değiştirmenin mitokondriyal işlevi bozabileceğini keşfettiler.
Yüksek miktarda WASF3, mitokondriyal proteinlerin tipik enerji üretimini kolaylaştıran moleküler kompleksler halinde bir araya gelme yeteneğini özellikle engelledi.
Ardından, Hwang’ın ekibi fareleri genetik olarak modifiye ederek normalden daha fazla WASF3 oluşturdu. Bu hayvanlar, mitokondriyal fonksiyon sorunları da yaşadıkları için koşu bandında tipik farelerin sadece yarısı kadar koşabildi.
Araştırmacılar, sonuçların resmi olarak hastalık teşhisi konmuş kişilere uygulanıp uygulanamayacağını görmek için 14 ME/CFS hastasından alınan kas örneklerini 10 sağlıklı insanınkilerle birlikte inceledi. Hastalığı olan kişilerde, daha yüksek ortalama WASF3 seviyeleri ve ilgili mitokondriyal protein komplekslerinin daha düşük ortalama seviyelerini keşfettiler.
Columbia Üniversitesi Mailman Halk Sağlığı Okulu’nda ME/CFS üzerine araştırmalar yapan doktor-bilim insanı Mady Hornig’e göre, bu kadar az anlaşılmış bir hastalığın tedavisinde bu tür derinlemesine moleküler yaklaşımın kullanıldığını görmek “son derece cesaret verici”. Long Covid’i özel olarak incelememiş olmalarına rağmen, NHLBI araştırmacılarının bulguları “[hem] Long Covid hem de ME/CFS’de engelliliğe çok sıkı bir şekilde bağlı olan çok yaygın bir dizi sağlık sorununu ele alıyor” diyor.
2020’den beri Long Covid hastası olan Hornig, daha fazla araştırmanın WASF3’ün beyin fonksiyonu üzerinde de bir etkisi olup olmadığını inceleyebileceğini söylüyor. Ona göre, beyin enerji metabolizmasındaki eksiklikler, birçok ME/CFS hastasının en sıkıntılı olarak algıladığı bilişsel yorgunluktan sorumlu olabilir.
Başlangıçta yüksek WASF3 seviyelerine neyin yol açtığı belirsizdir. Hwang, hücrenin protein katlanmasına yardımcı olan membranların bir arızası olan endoplazmik retikulum (ER) stresinin bir rol oynadığını öne sürmektedir. Virüsler ER stresine neden olabildiği için ME/CFS ve ilişkili hastalıklar sıklıkla enfeksiyondan sonra gelişiyor olabilir. (S1, Hwang’a gençken mononükleoz hastalığına yakalandıktan sonra yorgunluk hissettiğini söylemiştir).
Hwang’ın teorisi bir dizi laboratuvar deneyi ile desteklenmiştir: S1’in hücrelerinin ER stresini engelleyen bir ilaçla tedavi edilmesi, WASF3 seviyelerinin düşmesine ve mitokondriyal fonksiyonun geri kazanılmasına neden olmuştur. Hem S1 hem de ME/CFS’li bireyler kaslarında ER stresinin biyokimyasal belirteçlerini sergilemiştir.
Öte yandan, Hwang’a göre, kültür hücrelerinde veya hayvanlarda ER stresini kasıtlı olarak indüklemek için toksinler kullanıldığında WASF3 seviyeleri arttı.
Harvard Tıp Fakültesi’nde hücre biyoloğu olan Pere Puigserver, bu bağlantıyı tam olarak anlamak için daha fazla araştırma yapılması gerektiğini düşünüyor. Yazar, tükenmeye yol açan olayların sırasını belirlemenin zor olabileceğini, çünkü ER stresinin mitokondriyal arıza tarafından tetiklenebileceğini iddia ediyor. Çok sayıda hücresel işlevi nedeniyle WASF3’ün ME/CFS hastalarında başka etkileri de olabilir, diye devam ediyor.
Hwang, ME/CFS ve Long Covid’de yorgunluğa katkıda bulunan daha fazla yol olabileceğini ve hastalığa karşı bireysel duyarlılığın değişebileceğini kabul ediyor. Klinik bir araştırma geliştirmek amacıyla, laboratuvarı şu anda ER stresini engelleyebilecek veya WASF3’ün mitokondri üzerindeki etkilerini azaltabilecek ilaçları araştırıyor.
Kaynak: A protein that disrupts cells’ energy centers may be a culprit in chronic fatigue syndrome | Science | AAAS
