Kanser, Parkinson gibi nörolojik hastalıklar ve diğer ağır hastalıklar, bilim insanlarının uzun süredir hedef almakta zorlandığı, net bir yapıya sahip olmayan proteinleri içerir. Yapılan yeni bir çalışma, insan hücrelerindeki bu zor hedefleri seçici olarak yok etmek için yeni bir stratejinin kavram kanıtını gösteriyor: proteinleri belirli yerlerinden parçalayan enzimler olan proteazların tasarlanması.
Bir botulinum toksin proteazının, model olarak kullanılan yapılandırılmamış bölümlere sahip bir protein olan α-Synuclein’i spesifik olarak hedefleyecek şekilde yeniden programlanması sürecini detaylandıran bir makale, 24 Mart 2025 tarihinde Proceedings of the National Academy of Sciences dergisinde yayımlandı. Bu araştırma, bu yöntemin daha geniş bir proteom hedefleri sınıfına uygulanabilir olduğuna dair daha fazla kanıt sağlıyor.
Hastalığa Neden Olan Proteinler Ortadan Kaldırılabilir mi?
Scripps Research’ün Başkanı L.S. “Sam” Skaggs Başkanlık Kürsü sahibi Pete Schultz’a göre, bu çalışma, hedeflenmesi zor proteinlerin neden olduğu hastalıkların tedavisinde yeni bir yaklaşım sağlayan proteazları tasarlamak için laboratuvar evriminden nasıl yararlanılabileceğini göstermektedir. Şu anda tedavisi olmayan hastalıklar için bu, yeni terapötik yaklaşımlar oluşturmaya yönelik umut verici bir ilk adımdır.
Botox ile ilişkilendirilen bir protein olan botulinum
Bu çalışma, bakteriler tarafından üretilen ve en yaygın olarak kozmetik ve tıbbi ilaç Botox ile ilişkilendirilen bir protein olan botulinum toksinine odaklanan önceki çalışmaları genişletmektedir. Bu zehirin doğasında bir proteaz vardır.
Bu proteaz, doğal halinde, sinyal iletim proteini SNAP-25’i seçici olarak parçalamaktadır. Botulinum toksini, önemli bir nörotransmitter olan SNAP-25’i yok ederek enjeksiyonları takiben geçici felce neden olur.
α-Sinüklein enzimi, hassasiyetini yeniden programlamak için mutasyonların tanıtılmasını ve birkaç döngü boyunca daha iyi işleve sahip varyantların seçilmesini içeren bir prosedür olan yönlendirilmiş evrim yoluyla çalışma ekibi tarafından değiştirildi. Nihai sonuç proteaz 5 oldu.
Ancak asıl zorluk, proteazın başka hiçbir şeye değil yalnızca α-Sinükleine saldırmasını sağlamakta yatıyordu; α-Sinükleini hedef alacak şekilde yeniden programlamak yeterli değildi. Geçmişte terapötik proteazlar için geliştirilen enzimler çok çeşitli proteinleri parçalayarak hücrelere zarar veriyor ve bir dizi öngörülemeyen sonuca yol açıyordu.
Araştırmacı Sondermann, α-Synuclein’in kararlı bir yapıya sahip olmadığını ve bu durumun onu hedeflenmesi son derece zor bir protein haline getirdiğini belirtiyor. “Çoğu ilaç yapılandırılmış proteinlere tutunarak etki gösterir, ancak α-Synuclein daha çok kayan bir yumak gibidir.”
Parkinson hastalığı ve ilgili hastalıklardaki önemine rağmen, α-Synuclein bu araştırmada özünde düzensiz proteinler (IDP’ler) olarak adlandırılan daha büyük bir kategorinin temsili proteini olarak kullanıldı. Bu proteinler belirli bir şekle sahip olmamaları ile karakterize edilir ve ilaçlarla hedeflenmeleri son derece zordur.
Geleneksel tedavilerin genellikle proteinler üzerindeki sabit bölgelere bağlanması nedeniyle -bir anahtarın kilide oturması gibi- bu kararsızlık bu tür hastalıkların tedavisini zorlaştırmaktadır.
Bununla birlikte, bir bağlanma bölgesi olmadığı için α-Sinüklein için sınırlı tedavi seçenekleri mevcuttur. Sondermann’a göre proteazlar bu durumda faydalı olmaktadır. Beyinde potansiyel olarak zararlı α-Sinüklein birikimini önlemek için, belirli bir bağlanma bölgesine ihtiyaç duymak yerine proteini doğrudan tespit edip parçalayacak şekilde modifiye edilebilirler.
Botulinum proteazı, yönlendirilmiş evrim kullanılarak ekip tarafından kademeli olarak değiştirildi ve α-Sinüklein için artan bir tercih sergileyen varyantlar seçildi. Seçici yetiştirme gibi, yönlendirilmiş evrim de bilim insanlarının her aşamada daha iyi versiyonlar üretmek amacıyla proteinleri bir dizi küçük modifikasyonla yönlendirmesine olanak tanıyor (Sondermann açıklıyor).
“Sondermann’a göre, “Her modifikasyon turu enzimi daha özel hale getirdi, ta ki α-Sinüklein’i seçici olarak bozarken diğer proteinlere dokunmayana kadar.”
Proteaz 5’in insan hücrelerinde test edildiğinde, α-Sinüklein proteinlerinin zararlı birikimini önlemeye yardımcı olabileceği, çünkü pratik olarak hepsini temizlediği öne sürüldü. Enzim, α-Synuclein’i hedef alacak şekilde özel olarak tasarlandığı için toksisiteye neden olmamış veya temel hücresel işlevleri değiştirmemiştir.
Scripps Research çalışması, bu proteaz yönteminin gelecekte bir tedavi olma potansiyeline sahip olduğuna dair ön kanıtlar sunmaktadır, ancak uygulanabilir bir terapötik geliştirilmeden önce hala aşılması gereken zorluklar vardır. En büyük engeller arasında Proteaz 5’i bağışıklık reaksiyonunu tetiklemeden beyne ulaştırmak ve büyük proteinler için başarılması zor olan kan-beyin bariyerini aşmak yer alıyor.
Botox Toksini Bağışıklık Sisteminde Faydaları
Ancak botulinum toksininin kendine özgü faydaları vardır. Doğruluğunun yanı sıra, nöronlara erişmek için doğuştan gelen bir kapasiteye sahiptir. Dahası, Botox toksini bağışıklık sistemine karşı dayanıklıdır.
Ancak botulinum toksininin kendine özgü faydaları vardır. Kesinliğinin yanı sıra, nöronlara erişmek için doğuştan gelen bir kapasiteye sahiptir. Dahası, Botox toksini bağışıklık sistemi tarafından tolere edilebildiğinden, Parkinson hastalığını tedavi etmeye yönelik modifiye edilmiş bir versiyonu reddedilmeyebilir.
Sondermann, Botox’un onlarca yıldır ihmal edilebilir immünolojik reaksiyonlarla kullanıldığını ve bunun da onu terapötik bir enzim için cazip bir aday haline getirdiğini belirtiyor.
Modifiye proteazların istenen organlara nasıl taşınacağının belirlenmesi bir sonraki aşama. Ekip aynı zamanda, c-Myc ve K-Ras gibi kanserle ilişkili proteinleri parçalamak için burada oluşturulan protokolleri kullanıyor.
Schultz bunun sadece bir başlangıç olduğunu belirtiyor. Amacımız, son derece seçici proteaz bazlı terapötiklerin yaratılmasının, proteinlerin neden olduğu çeşitli hastalıkların hedeflenmesinin önünü açmasıdır.
Kaynak:phys.org/news/2025-03-enzyme-method-destroys-disease-proteins.html
