Normal bir hücre döngüsü ve ayıklama süreci olan apoptozun bir parçası olarak vücudumuz günde 60 milyar hücre döker. Sistemlerimiz, özellikle kan ve bağırsaklardaki bu hücreleri sürekli olarak yenilese de, Stanford Medicine’daki bilim insanları tarafından geliştirilen yeni bir stratejinin kanser tedavileri için geniş kapsamlı sonuçları olabilir.
Apoptozis (programlanmış hücre ölümü), hücre intiharı olarak da bilinen fizyolojik bir olaydır. Embriyolojik gelişim ve
erişkin dokunun yaşamının sürdürülmesinde anahtar rol oynar. Organizmanın ihtiyaç duymadığı, biyolojik görevini tamamlamış veya hasarlı hücreler apoptozis ile genetik olarak kontrol edilerek ortadan kaldırılır. (Ref: YYÜ VET FAK DERG
(2008) 19(1): 55-63)
Araştırmacıların umudu, kanser hücrelerinin bu normal hücre ölümü sürecini kullanarak kendilerini yok etmeleri için kandırılmaları.
Yaklaşımları, iki proteini sentetik olarak birleştirerek hücre ölümüne neden olan bir dizi geni harekete geçiriyor ve bu da tümör hücrelerinin kendi kendini yok etmesine neden oluyor.
Bu fikir gelişim biyolojisi profesörü Gerald Crabtree’nin aklına geldi.
Düşünceleri, 1970’lerde hücrelerin organizmanın yararı için kendi kendini yok etme yeteneğine sahip olduğunun ortaya çıkması da dahil olmak üzere birkaç dönüm noktasına gitti. Apoptozun, her organın olgunlaşması ve bağışıklık sistemlerimizin düzenlenmesi gibi birçok biyolojik işlev için gerekli olduğu ortaya çıktı.
Bu mekanizma, patojenleri tanıyan hücreleri tutup kendilerini tanıyan hücreleri ortadan kaldırarak otoimmün hastalıkları önlüyor.
Patoloji Profesörü David Korn ile işbirliği yapan Crabtree, “Aklıma geldi ki, kanseri bu şekilde tedavi etmek istiyoruz” dedi. “Esasen, 60 milyar hücreyi seyirci kalmadan ortadan kaldırabilecek aynı tür bir özgüllüğe sahip olmak istiyoruz, böylece öldürme mekanizmasının uygun nesnesi olmayan hiçbir hücre öldürülmüyor.”
Geleneksel kanser tedavisinin iki temel dayanağı olan kemoterapi ve radyasyon, kötü huylu hücreleri yok etme sürecinde sıklıkla çok sayıda sağlıklı hücreyi de yok etmektedir. Grup, hücrelerin doğal ve son derece hedefe yönelik kendi kendini yok etme yeteneklerinden yararlanmak için normalde birbiriyle etkileşime girmeyecek iki proteini birbirine bağlayan moleküler bir yapıştırıcı yarattı.
Kanserin Seyrini Değiştirmek
Bu proteinlerden biri olan BCL6’daki mutasyonlar, bir tür kan kanseri olan yaygın büyük hücreli B hücreli lenfomaya neden olur. Onkogen, kanseri teşvik eden bu tür proteinler için kullanılan bir diğer isimdir. Mutant BCL6, hücre ölümünü teşvik eden genlere yakın DNA’ya bağlandığı ve onları kapalı tuttuğu için lenfoma hücreleri karakteristik uzun ömürlülüklerini koruyabilmektedir.
CDK9 adı verilen bir enzim gen aktivasyonunu katalize eder; bu durumda BCL6’nın normalde kapattığı bir grup apoptoz genini açar. Araştırmacılar BCL6’yı CDK9’a bağlayan bir kimyasal oluşturdular.
Crabtree ile Kimya ve sistem biyolojisi Prof. Gray’e göre, “Buradaki fikir, bir kanser bağımlılığını kanser öldürücü bir sinyale dönüştürebilir misiniz?” şeklinde açıklamada bulunuyor.
“Kanserin hayatta kalmak için bağımlı olduğu bir şeyi alırsınız ve senaryoyu tersine çevirip onu öldüren şeyin bu olmasını sağlarsınız.” diye de ilave ediyor.
Normalde açık olan bir şeyi kapatarak belirli hastalık etkenlerini bastırmayı amaçlayan diğer birçok hedefe yönelik kanser tedavisinin aksine, bu strateji kanser hücrelerinde kapalı olan bir şeyi açmayı içeriyor.
Çalışmanın yazarlarından Roman Sarott, “Onkogenler keşfedildiğinden beri insanlar kanserde onları kapatmaya çalışıyor” dedi. “Bunun yerine biz onları, tedavi için faydalı olacağını umduğumuz sinyalleri açmak için kullanmaya çalışıyoruz.”
Kimyasalın, yaygın büyük hücreli B hücreli lenfoma hücrelerine karşı in vitro olarak test edildiğinde güçlü bir öldürme potansiyeline sahip olduğu belirlendi. Molekül, hayvanların sağlıklı B hücrelerinin belirli bir kategorisini (aynı şekilde BCL6’ya bağlı olan bir bağışıklık hücresi türü) öldürürken bile, molekül sağlıklı farelerde test edildiğinde açık bir tehlikeli yan etki tespit edilmedi.
Bileşiğin canlı bir organizmada kanseri yok etme potansiyeli şu anda yaygın büyük B hücreli lenfomalı farelerde değerlendiriliyor.
Prosedür, hücrelerin kendi BCL6 ve CDK9 proteinlerini kullandığından lenfoma hücreleri için oldukça spesifik görünmektedir. BCL6 proteini bu tür lenfoma hücrelerine ve belirli bir B hücresi türüne özgüdür. Bu kimerik kimyasalın, araştırmacılar tarafından değerlendirilen 859 farklı kanser hücresi türünden sadece yaygın büyük hücreli B hücreli lenfoma hücrelerini öldürdüğü gösterilmiştir.
Araştırmacılar, yaklaşımlarının, tipik olarak hücre ölümünü teşvik eden on üç farklı geni aktive eden BCL6’yı hedef alarak kanserde yaygın olan tedavi direncini önleyebileceğinden umutlular. Birçok kanser tedavisi tek bir zafiyete odaklanarak çalışır; bu tedavilerden bazıları hücreleri tamamen yok etmeden kanserin ilerlemesini yavaşlatabilir. Ancak kanser bu stratejilere hızla adapte olmakta ustadır.
Bu teori henüz kanıtlanmamış olsa da, çalışma ekibi hücreleri aynı anda birkaç hücre ölüm sinyaliyle patlatarak kanserin bir direnç geliştirmek için yeterli zamana sahip olmayacağını umuyor.
Çalışmanın bir diğer yazarı Gourisankar bunu “komite tarafından hücre ölümü” olarak tanımladı. “Ve bir kanser hücresi bir kez öldüğünde, bu son durumdur” diyor.
Crabtree ve Gray tarafından kurulan Shenandoah Therapeutics, bu maddeler için klinik deneylerin başlatılmasını garanti altına almak için yeterli klinik öncesi veri toplama umuduyla bu ve ilgili bir molekül üzerinde ek testler yapmayı planlayan bir biyoteknoloji şirketi.
Gelecekte, çeşitli kanserlerden sorumlu olan onkogen Ras gibi kansere neden olan ek proteinleri hedefleyebilecek benzer bileşikler geliştirmeyi umuyorlar.
Kaynak: medicalxpress.com/news/2024-10-scientists-proteins-cancer-cells-destruct.html
