- Gladstone Institutes araştırmacıları, Alzheimer modelli farelerde Nav1.1 proteinini artırarak beyin ritimlerini ve hafızayı iyileştirdi
- Parvalbumin (PV) internöronlarının sırayla ateşlenme düzeninin Alzheimer’da bozulduğu, hücrelerin aşırı eşzamanlı çalıştığı belirlendi
- Nav1.1 artışı amiloid plakları ve epileptik aktiviteyi azaltırken farelerin yaşam süresini de uzattı
Alzheimer Modelli Farelerde Beyin Ritmi Nasıl İzlendi?
Gladstone Institutes bünyesindeki araştırmacılar, Alzheimer benzeri hastalık geliştirilen farelerde tek bir proteinin seviyesini artırarak beyin ritimlerini ve hafızayı iyileştirdiklerini bildirdi. Çalışma, parvalbumin (PV) adı verilen özel beyin hücrelerinin “gama osilasyonları” denen hızlı elektriksel ritimleri nasıl organize ettiğini ve bu düzenin Alzheimer’da neden bozulduğunu ortaya koydu. Araştırma, uyanık farelerde gerçek zamanlı elektriksel kayıtlarla hücre görüntülemesini birleştiren bir yöntemle yürütüldü. Bulgular, Neuron dergisinde yayımlandı.
Beyin, bir göreve odaklanırken, bir beceri öğrenirken ya da bir anıyı hatırlarken saniyede 30 ila 90 kez tekrarlanan gama osilasyonlarına dayanır. Bilim insanları onlarca yıldır bu ritimlerin Alzheimer hastalığında zayıfladığını bilse de, tek tek beyin hücrelerinin bu ritmi oluşturmak için aktivitelerini nasıl koordine ettiği ve bu koordinasyonun neden bozulduğu belirsizliğini koruyordu.
PV Hücrelerinin Sıra Düzeni ve Bozulması
Çalışmanın kıdemli yazarı Jorge J. Palop, PhD, sağlıklı farelerde her gama osilasyonu patlamasının, birbirini izleyen PV hücre gruplarının katılımıyla oluştuğunu belirtti. İlk tepki veren hücreler güçlü şekilde ateşlenirken, onları giderek daha zayıf aktivite gösteren gruplar takip ediyor ve hücrelerin yaklaşık üçte biri sessiz kalıyordu.
Alzheimer modelli farelerde bu denge kayboluyordu. Normalde ilk tepki veren hücreler yavaş kalırken, daha sonra katılan hücreler aşırı aktif hale geliyor ve sessiz kalan hücre sayısı azalıyordu. Daha fazla hücrenin aynı anda ve benzer düzeyde ateşlenmesiyle düzenli sıralama yerini aşırı eşzamanlılığa bırakıyor, bu da ritmi zayıflatıyordu. Araştırmacı Keran Ma, PhD, “Daha fazla aktivite her zaman daha iyi osilasyon ya da daha iyi biliş anlamına gelmiyor” diye açıklamada bulunuyor.
Nav1.1 Proteininin Rolü
Palop’un laboratuvarı daha önce bu zamanlamayı etkileyebilecek moleküler bir değişiklik belirlemişti: PV hücrelerinin yüzeyinde bulunan ve elektriksel darbe üretmelerine yardımcı olan Nav1.1 adlı sodyum kanalı proteininin seviyesi, hem Alzheimer fare modellerinde hem de hastalığı olan insanlarda azalmıştı. Yeni çalışmada araştırmacılar, Alzheimer modelli farelerde daha fazla Nav1.1 üretilmesini sağladı ve ardından PV hücrelerinin aktivitesini izledi. Ek kanallar, internöronların normal aktivite dalgalarını geri getirdi ve gama osilasyonlarını güçlendirdi.
Nav1.1 artışı ayrıca epileptik aktiviteyi ve Alzheimer hastalığının patolojik belirtilerinden biri olan amiloid plakları azalttı; aynı zamanda farelerin hafızasını, bilişsel performansını ve yaşam sürelerini iyileştirdi. Bu yararlar farelerde gösterildi; PV hücre bozukluğu ile Alzheimer arasındaki bağlantının insanlarda nasıl işlediğini ve Nav1.1 seviyelerinin veya aktivitesinin nasıl artırılabileceğini anlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğu belirtildi.
Epilepsi Benzeri Aktivite İnsanlarda Henüz Araştırılmadı
Araştırmacılar, kayıtlar sırasında PV internöron aktivitesindeki ani düşüşlerin ardından epileptik sıçramalar da tespit etti. Bu gözlem, Alzheimer hastalarının dörtte birinden fazlasında beyinde epilepsi benzeri aktivite görülmesinin nedenini açıklamaya yardımcı olabilir; ancak bu ilişkinin insanlarda daha fazla araştırılması gerektiği vurgulandı. Ekip, hücreleri tek tek incelemek için daha önce kullanılan ve hücreleri eşzamanlı olarak etkinleştiren optogenetik gibi yöntemlerden farklı olarak, floresan ışıma yapacak şekilde mühendislik edilen PV hücrelerini uyanık ve koşu bandında hareket eden farelerde izledi.
Araştırmacılar, PV hücrelerini hedeflemek için geliştirilen genetik araçları kullandı ve bu araçların farklı türlerde belirli beyin hücre tiplerine ulaşacak şekilde tasarlanmasına katkı sağladılar. Ekip, Nav1.1’i artırmaya yönelik küçük molekül geliştirme çalışmalarını sürdürürken, hücrelerin beyin ritimlerini nasıl koordine ettiğini araştırmaya devam ediyor.
Hafıza Kaybının Ardında Zamanlama Bozukluğu Olabilir
Bulgular, Alzheimer hastalığında hafıza kaybının altında yatan mekanizmalardan birinin, PV internöronlarının zamanlama bozukluğu olabileceğine işaret ediyor. Araştırmacılar, interneuron disfonksiyonunun hastalıkta neden erken ortaya çıktığının henüz bilinmediğini, ancak hastalık patolojisinin büyük bir kısmının bozulmuş internöronlardan ve bunun yol açtığı anormal beyin ritimlerinden kaynaklanabileceğini belirtiyor. Sağlıklı beyinlerde dahi hangi PV hücrelerinin hangi anda katılım gösterdiğini belirleyen faktörler henüz bilinmiyor ve bu konuda araştırmalar sürüyor.
Kaynak: scitechdaily.com
