Araştırmacılar Alzheimer hastalığında beyindeki iltihaplanmayı hafıza kaybına bağlayan çok önemli bir enzim keşfetti. Daha önce bilinmeyen SIRT2 adlı bir enzimin, Temel Bilimler Enstitüsü’ndeki (IBS) bir araştırma ekibi tarafından Alzheimer hastalığına (AD) bağlı hafıza kaybında çok önemli olduğu keşfedildi. Araştırmacı C. Justin Lee liderliğindeki çalışma, astrositlerin inhibitör nörotransmitter GABA’yı aşırı üreterek bilişsel bozukluğa nasıl neden olduklarına önemli bir ışık tutuyor.
Gama-aminobütirik Asit (GABA) Nedir?
Gama-aminobütirik asit (GABA), merkezi sinir sisteminde (beyin ve omurilik) yer alan temel inhibitör bir nörotransmitterdir. GABA, sinir hücreleri arasındaki iletişimi yavaşlatarak nöronal aktivitenin baskılanmasını sağlar. Bu özelliği sayesinde, sinir sistemi üzerindeki yatıştırıcı etkisiyle anksiyete, stres ve korku gibi durumların düzenlenmesinde önemli bir rol oynar.
GABA, protein yapısında olmayan bir amino asit olarak tanımlanır. Sinir hücrelerinin kimyasal mesajları iletme, alma veya üretme yetisini azaltarak, sinirsel uyarıların yayılmasını sınırlar.
Araştırmalar, GABA düzeylerindeki değişikliklerin çeşitli nörolojik ve psikiyatrik hastalıklarla ilişkili olabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, GABA reseptörlerini hedef alan birçok farmakolojik ajan geliştirilmiştir. Ancak GABA içeren besin takviyelerinin ya da doğal kaynakların hastalıkların önlenmesi veya tedavisinde etkili olup olmadığını belirlemek için daha fazla bilimsel çalışmaya ihtiyaç vardır.
Astrositlerin, sadece nöronları destekledikleri yönündeki önceki inanışın aksine, beyin fonksiyonlarını aktif olarak etkiledikleri artık biliniyor. Alzheimer hastalığının tanımlayıcı bir özelliği olan amiloid-beta (Aβ) plakları mevcut olduğunda, astrositler reaktif hale gelir, yani davranışlarını değiştirirler.
Astrositler bu plakları ortadan kaldırmaya çalıştıkça, olumsuz bir domino etkisi ortaya çıkar. Daha önceki çalışmalara göre, önce otofaji yoluyla bunları emerler ve daha sonra üre döngüsü bozulmasına uğrarlar.
Ancak bu parçalanma nedeniyle, beyin aktivitesini yavaşlatan ve hafızayı bozan çok fazla GABA üretilir. Ayrıca, nöronal ölümü ve nörodejenerasyonu hızlandıran tehlikeli bir yan ürün olan hidrojen peroksit ((H2O2) bu yol tarafından üretilir.
IBS araştırma ekibi, diğer beyin faaliyetlerine müdahale etmeden aşırı GABA sentezinin olumsuz sonuçlarını engellemek için bir yöntem geliştirmek amacıyla, bu süreçten hangi enzimlerin sorumlu olduğunu belirlemek üzere yola çıktı.
Alzheimer’ın Sırrı: İltihap-Hafıza İlişkisi
Araştırmacılar moleküler analiz, mikroskobik görüntüleme ve elektrofizyolojik yöntemler kullanarak SIRT2 ve ALDH1A1’in Alzheimer hastalığından etkilenen astrositlerde aşırı GABA üretiminde rol oynayan önemli enzimler olduğunu buldu. Çalışma Ocak 2025’te Molecular Neurodegeneration dergisinde yayımlandı.
Hem AD hastalarının ölüm sonrası beyinleri hem de yaygın olarak kullanılan AD fare modelinin astrositleri yüksek SIRT2 proteini gösterdi. Çalışmanın başyazarı olan Mridula Bhalla, “AD farelerinde SIRT2’nin astrositik ekspresyonunu engellediğimizde hafızanın kısmen iyileştiğini ve GABA üretiminin azaldığını gözlemledik” dedi.
“GABA üretiminde bir azalma beklememize rağmen, farelerin uzamsal hafızasının (NPR) geri kazanılmadığını keşfettik; sadece kısa süreli çalışma hafızaları (Y-maze) geri kazanıldı. Heyecan verici olsa da, bu bizim için ek sorular doğurdu.
H2O2 sürecin başlarında oluşturulurken, SIRT2 GABA sentezinin son aşamasında devreye girmektedir. Bu nedenle, SIRT2 yokluğunda bile hücrelerin H2O2 üretmeye ve salmaya devam etmesi mümkündür. Lee, “Gerçekten de, SIRT2’nin inhibisyonunun H2O2 üretimini devam ettirdiğini gördük, bu da GABA üretimi azalsa bile nöronal dejenerasyonun devam edebileceğini gösteriyor” diye açıklıyor.
SIRT2 ve ALDH1A1 aşağı akış hedefleri olarak tanımlandığı için bilim insanları artık H2O2 seviyelerini etkilemeden GABA üretimini seçici olarak azaltabiliyor. Araştırmacıların GABA ve H2O2‘nin etkileri arasında ayrım yapabilmelerini ve nörodejenerasyondaki farklı rollerini inceleyebilmelerini sağladığından, bu önemli bir başarıdır.
“Bu keşiflerin öneminin altını çizen Lee, “Şimdiye kadar, AD araştırmalarında GABA’nın yanı sıra H2O2 üretimini de engelleyen MAOB inhibitörlerini kullanıyorduk.
MAOB’nin aşağı akışında yer alan SIRT2 ve ALDH1A1 enzimlerinin tanımlanması sayesinde artık (H2O2‘yi etkilemeden GABA sentezini seçici olarak azaltabiliyoruz. Bu, GABA ve H2O2‘nin etkilerini ayırmamızı ve hastalık gelişimindeki farklı rollerini araştırmamızı sağlayacaktır.
Bu çalışma, SIRT2 nörodejenerasyon üzerindeki sınırlı etkisi nedeniyle doğrudan bir terapötik hedef olmasa bile, Alzheimer hastalığında astrositik reaktiviteyi düzenlemek için daha hedefli tedavi yaklaşımlarına kapı açmaktadır.
Kaynak: medicalxpress.com/news/2025-04-scientists-key-enzyme-alzheimer-disease.html
