Yakın zamanda yapılan bir çalışmaya göre, hatalı Foxp2 gen varyantları nöronların konuşma ile ilgili beyin bölgelerinde bağlantı kurma kapasitesini bozuyor. Foxp2 gen mutasyonları, ses dizileri oluşturmayı zorlaştıran bir konuşma bozukluğu olan apraksi ile ilişkilendirilmiştir. Ulusal Yang Ming Chiao Tung Üniversitesi ve MIT tarafından yapılan yeni bir çalışma, bu genin ses üretimini nasıl düzenlediğini açıklığa kavuşturuyor.
Farelerin kullanıldığı bir çalışmada, bilim insanları Foxp2 mutasyonlarının beynin striatumunda hareketin düzenlenmesi için çok önemli olan dendritlerin ve nöronal bağlantıların gelişimini bozduğunu keşfetti.
Farelerin birbirleriyle iletişim kurmak için kullandıkları yüksek frekanslı sesler de bu değişikliklere sahip hayvanlarda daha az etkiliydi.
Araştırmacılar, Foxp2 mutasyonlarının motor proteinlerin düzgün bir şekilde bir araya gelmesini engellediğini ve bunun da bu kusurlara yol açtığını keşfetti.
Çalışmanın yazarlarından ve MIT McGovern Beyin Araştırmaları Enstitüsü’nde enstitü profesörü olan Ann Graybiel, “Bu farelerde anormal sesler var ve striatumda birçok hücresel anormallik var” diyor. “Bu büyüleyici bir keşifti. Hücrelerin içinde bulunan küçük motorların bir konuşma sorununa neden olabileceğini kim tahmin edebilirdi?
Çalışmanın başyazarı Fu-Chin Liu PhD ’91, Tayvan Ulusal Yang Ming Chiao Tung Üniversitesi’nde profesör olarak görev yapmaktadır. Çalışma bugün Brain dergisinde yayımlandı. Liu ve Graybiel ayrıca Foxp2 ve otizm spektrum bozukluğu arasındaki olası bağlantı üzerine 2016 yılında yapılan bir araştırmada da işbirliği yapmıştı. Ulusal Yang Ming Chiao Tung Üniversitesi’nden Hsiao-Ying Kuo ve Shih-Yun Chen yeni Brain çalışmasının başlıca yazarlarıdır.
konuşma düzenlemesi
Foxp2 ile ilişkili apraksi çocukları tipik olarak normal çocuklardan daha geç konuşmaya başlar ve konuşmalarının anlaşılması genellikle zordur. Hastalığın, dil, dudak ve ağız hareketlerini düzenleyen striatum gibi beyin bölgelerindeki işlev bozukluklarından kaynaklandığı düşünülmektedir.
Zebra ispinozları gibi ötücü kuşların beyinlerinde ifade edilen Foxp2, bu kuşların ötme kapasitesi için gereklidir.
Foxp2 bir transkripsiyon faktörü olduğundan, çok sayıda başka hedef genin ifadesini düzenleme yeteneğine sahiptir. Foxp2 birçok tür tarafından ifade edilir, ancak insanlarda özel bir form alır. Graybiel ve meslektaşları 2014 yılında yaptıkları bir çalışmada, insan Foxp2 ifadesine sahip farelerin bildirimsel öğrenmeden prosedürel öğrenmeye geçişi hızlandırabileceğine dair kanıtlar keşfetti.
Bu çalışmada araştırmacılar, Foxp2’nin fare versiyonundan sadece iki DNA baz çifti ile farklılık gösteren insan Foxp2’yi ifade etmek üzere tasarlanmış farelerin, labirentleri ve tekrarlanan eylemleri davranışsal rutinlere dönüştürmeyi gerektiren diğer görevleri öğrenmede önemli ölçüde daha iyi performans gösterdiğini ortaya koydu. Ek olarak, insan benzeri Foxp2’ye sahip fareler, motor kontrolün yanı sıra alışkanlık oluşumunda da rol oynayan striatumda daha uzun dendritlere sahiptir. Dendritler, nöronların bağlantı kurmasına yardımcı olan ince uzantılardır.
Yeni çalışmada araştırmacılar, apraksi ile ilişkilendirilen Foxp2 mutasyonunun konuşma üretimini nasıl etkilediğini incelemek için farelerde ultrasonik sesleri konuşma için bir vekil olarak kullandılar. Bu sesler birçok kemirgen ve yarasalar da dahil olmak üzere diğer canlılar tarafından birbirleriyle etkileşim kurmak için üretilir.
Liu ve Graybiel tarafından 2016 yılında yapılan gibi daha önceki araştırmalar Foxp2’nin dendritik büyümeyi ve sinaps oluşumunu etkileyebileceğini öne sürmüş olsa da, bunun hangi mekanizma ile gerçekleştiği bilinmiyordu. Liu’nun ekibi, Foxp2’nin motor proteinleri nasıl etkileyebileceğine dair bir teoriyi inceleyen yeni bir çalışma yürüttü.
Oldukça büyük bir protein topluluğu olan dynein protein kompleksi, bu moleküler motorlardan biridir ve molekülleri hücrelerdeki mikrotübül iskeleleri boyunca hareket ettirir.
Graybiel, “hücrelerimizde her türlü molekül farklı yerlere taşınır ve bu kesinlikle nöronlar için de geçerlidir” diye ekliyor. Kimyasalları sitoplazma içinde taşıyan ya da membranlara yerleştiren küçük bir molekül ordusu vardır. Kimyasalları hücre gövdesinden bir nöronun aksonlarına kadar gönderebilirler.
Dynein kompleksini birkaç ek protein oluşturur. Bunlardan en önemlisi, dynein motorunun hareket etmesini sağlamak için mikrotübüllerle etkileşime giren bir protein olan dynactin1’dir. Son çalışmanın sonuçlarına göre, Foxp2 transkripsiyon faktörünün ana hedeflerinden biri dynactin1’dir.
Bilim insanları Foxp2’nin mutant formunun, Foxp2’nin en sık bulunduğu bölgelerden biri olan striatuma yoğunlaşarak dynactin1 üretimini engelleyemediğini gösterdi. Freni olmadan, hücreler aşırı miktarda dynactin1 üretir. Sonuç olarak hassas dynein-dynactin1 dengesi bozulur ve dynein motorunun mikrotübüller boyunca hareket etmesi engellenir.
Dendritik büyüme ve sinaps oluşumu için gerekli molekülleri dendritler üzerinde hareket ettirmek için bu motorlara ihtiyaç vardır. Nöronlar, bu tür moleküller hücre gövdesinde mahsur kaldığında konuşma üretimini sağlamak için gereken uygun elektrofizyolojik sinyalleri üretmek için sinaps oluşturamazlar.
Genellikle 22 ila 50 kilohertz arasında bir frekansa sahip olan ultrasonik sesler, Foxp2 mutasyonuna sahip farelerde anormaldi.
Araştırmacılar, dynactin1’i kodlayan geni inhibe ederek, bu seslendirme anormalliklerinin yanı sıra moleküler motor aktivite, dendritik gelişim ve elektrofizyolojik aktivitedeki kusurları da tedavi edebileceklerini gösterdiler.
Liu ve Graybiel’in daha önce 2016’daki çalışmalarında inceledikleri ve şu anda çok sayıda başka araştırma grubunun incelediği yöntemlerle, Foxp2 mutasyonları Huntington hastalığı ve otizm spektrum bozukluklarına da katkıda bulunabilir. Parkinson hastalığına katkıda bulunan potansiyel bir faktör olarak Liu’nun laboratuvarı, beynin subtalamik çekirdeğindeki anormal Foxp2 ekspresyonunun potansiyel etkisini de inceliyor.
Kaynak: news.mit.edu
