Önceden bilinmeyen bir kusuru hedef olarak kullanmak yöntemi bilim insanları için umut oldu. Yakın zamanda rektum kanseri olan az sayıda kişi, deneysel tedavi gördükten sonra hastalıkları ortadan kalktı.
New York’taki Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi’nde doktorlar tarafından yürütülen ve katılımcılara altı ay boyunca dostarlimab ilacı verilen mütevazı bir deneydi. Kanserlerinin her biri, çalışmalarının sonunda ortadan kaybolmuştu.
Dallas’taki Texas Üniversitesi’nden araştırmacı Dr. Jung-Mo Ahn tarafından geliştirilen yeni bir molekülün, sağlıklı hücrelere zarar vermeden üçlü negatif meme kanseri de dahil olmak üzere çok çeşitli tedavisi zor maligniteleri öldürdüğü keşfedildi.
Daha önce diğer ilaçlar tarafından gözden kaçan hücrelerdeki bir kusurdan yararlandı.
Araştırma Nature Cancer dergisinde yayınlandı ve hem insan kanser dokusunda hem de farelerde üretilen insan tümörlerinde izole hücrelerde gerçekleştirildi. Üçlü negatif meme kanserli hastalar için sadece birkaç seçenek var.
On yıldan fazla bir süredir, çalışmanın ortak yazarlarından ve UT Dallas’taki Doğa Bilimleri ve Matematik Okulu’nda kimya ve biyokimya doçenti olan Ahn, hücrelerde protein-protein etkileşimlerini hedefleyen küçük bileşikler üzerinde çalışıyor. Daha önce tedaviye dirençli meme kanseri ve prostat kanseri için ilaç adayları geliştirmişti.
Ahn ve meslektaşları, mevcut araştırmalarında, geliştirdiği yeni bir molekül olan ERX-41’in östrojen reseptörleri (ER’ler) olan ve olmayan meme kanseri hücreleri üzerindeki etkilerini araştırdı.
ER pozitif meme kanserli bireyler artık başarılı tedavilere sahipken, üçlü negatif meme kanserli (TNBC) hastaların sadece birkaç seçeneği var. Östrojen, progesteron veya insan epidermal büyüme faktörü 2 reseptörlerine sahip değildir. TNBC, 40 yaşın altındaki kadınları etkileyen ve diğer meme kanseri türlerine göre daha kötü prognoza sahip bir meme kanseri türüdür.
Ahn, “ERX-41 kimyasalı sağlıklı hücreleri yok etmedi, ancak östrojen reseptörlerine sahip olup olmadıklarına bakılmaksızın tümör hücrelerini öldürdü” dedi. “Aslında, üçlü negatif meme kanseri hücrelerini ER-pozitif meme kanseri hücrelerinden daha etkili bir şekilde yok etti.” O an bu duruma şaşırdık. Östrojen reseptörleri dışında TNBC hücrelerinde bir şeyi hedef alması gerektiğini anladık, ancak ne olduğunu bilmiyorduk.”
Sağlıklı farelerde hiçbir olumsuz yan etki görülmedi.
Araştırmacılar kısa süre sonra ERX-41’in lizozomal asit lipaz A (LIPA) adı verilen biyolojik bir enzime bağlandığını keşfettiler. LIPA, proteinleri işleyen ve katlayan bir hücre organeli olan endoplazmik retikulumda bulunur.
Ahn, “Bir tümör hücresi, hızla gelişmek için çok sayıda protein üretmelidir ve bu, endoplazmik retikulum üzerinde stres yaratır” dedi. “LIPA, sağlıklı hücrelere kıyasla kanser hücreleri tarafından önemli ölçüde fazla üretilir. ERX-41, LIPA’ya bağlanarak, endoplazmik retikulumda protein işlenmesini önleyerek onun şişmesine ve sonunda ölmesine neden olur.”
Araştırmacılar kimyasalı sağlıklı farelerde incelediler ve hiçbir olumsuz etki bulamadılar.
Ahn, “Hangi proteinlerin ERX-41’den etkilendiğini bulmamız birkaç yılımızı aldı. Bu en zor kısımdı. Çok fazla çıkmaza girdik ama vazgeçmedik” dedi.
En ölümcül maligniteyle savaşabilir
Araştırmacılar daha sonra bu maddeyi insanlarda bulunanlara benzer kötü huylu tümörlere sahip farelere beslediler ve tümörler küçüldü.
Kanser hücreleri, tümörü alınan kişilerden alınan insan dokusundaki kimyasal tarafından da yok edildi.
ERX-41’in, tedavisi zor pankreas ve yumurtalık maligniteleri gibi yüksek endoplazmik retikulum stresi olan çeşitli tümörlere ve ayrıca en “agresif ve ölümcül birincil beyin tümörü” olan glioblastoma karşı etkili olduğunu keşfettiler.
UT Southwestern Tıp Merkezi’ndeki Harold C. Simmons Kapsamlı Kanser Merkezi’nde üroloji ve farmakoloji profesörü olan Dr. Ganesh Raj ve UT Health San Antonio’da kadın doğum ve jinekoloji profesörü olan Dr. Ratna Vadlamudi, ERX’te ortak yazarlarıdır.
Molekül, Ahn’s Bio-Organic/Medicinal Chemistry Lab’de eski bir UTD araştırma bilimcisi olan Dr. Tae-Kyung Lee tarafından da sentezlendi.
Ahn, ERX-41 ve 2018 yılında Ahn, Raj ve Vadlamudi tarafından ortaklaşa kurulan Dallas merkezli EtiraRX’e lisans verilmiş ilgili maddelerin ortak sahibidir. Başarılı yeni ilaçların yolda olduğunu gösteren ERX-41, 2023’ün ilk çeyreğinde başlayacak.
Özet: Eyleme geçirilebilir tedavi hedeflerinin azlığı nedeniyle, üçlü negatif meme kanseri (TNBC) kötü bir klinik prognoza sahiptir. Lizozomal asit lipaz A (LIPA), TNBC’de uygun bir moleküler hedef olarak tanımlanır ve LIPA’yı bağlayan stereospesifik küçük bir molekül (ERX-41) tanımlanır.
ERX-41, hücre ölümüne yol açan endoplazmik retikulum (ER) stresine neden olur ve bu etki, belirli LIPA mutasyonlarının sağladığı dirençle kanıtlandığı gibi hedeftedir. ERX-41 aktivitesinin LIPA lipaz fonksiyonuna değil, ER konumuna bağlı olduğunu gösterdik. ERX-41’e LIPA bağlanması, protein katlanmasında yer alan birkaç ER’de yerleşik proteinin ekspresyonunu azaltır. Bu spesifik duyarlılık, normal meme epitel hücrelerinde veya hayvanlarda hiçbir olumsuz sonuç olmaksızın geniş bir tedavi penceresine sahiptir. LIPA’yı hedefleyen küçük, ağızdan erişilebilir bileşikler, meme, beyin, pankreas ve yumurtalık kanserleri gibi katı tümörleri tedavi etmek için kullanılabilecek bulgularımıza göre, protein katlanmasını engeller, ER stresi oluşturur ve tümör hücresi ölümüyle sonuçlanır.
Kaynak: interestingengineering
