Bazı immünoterapilerin neden her zaman beklendiği gibi performans göstermediği bir çalışma ile açıklandı. Araştırma, hangi kanser hastalarının kontrol noktası blokajı inhibitörleri olarak bilinen ilaçlardan en fazla fayda sağlayacağını belirlemede sağlık çalışanlarına yardımcı olabilir.
Bir kanser ilacı sınıfı olan kontrol noktası blokajı inhibitörleri, bazı kanser hastalarının tedavisinde umut vaat etmektedir. Bu ilaçlar, vücudun T hücresi tepkisi üzerindeki baskıyı serbest bırakarak, bağışıklık hücrelerini tümörlere saldırmaları için güçlendirir.
Bazı tümörlerde birçok mutant protein bulunur ve çalışmalar bu hastaların bu ilaçlara daha iyi yanıt verdiğini göstermiştir. Bilim insanları bunun nedeninin bu proteinlerin T hücrelerinin saldırması için çok sayıda hedef sağlaması olduğuna inanmaktadır. Bununla birlikte, kontrol noktası blokajı inhibitörleri, tümörleri önemli bir mutasyon yükü sergileyen bireylerin en az %50’sini tedavi etmekte başarısız olmaktadır.
Yakın zamanda yapılan bir MIT çalışması, bunun neden olabileceğine dair potansiyel bir gerekçe sunuyor. Araştırmacılar, fareler üzerinde yaptıkları bir çalışmada, bir tümörün içindeki mutasyonların çeşitliliğini değerlendirmenin, tedavinin etkili olup olmayacağı konusunda, tümördeki toplam mutasyon sayısını analiz etmekten çok daha doğru tahminler ürettiğini keşfetti.
Bu bilgi, klinik çalışmalarda doğrulanması halinde, kontrol noktası blokajı inhibitörlerine olumlu yanıt verecek hastaların seçilmesinde tıp uzmanlarına yardımcı olabilir.
Bağışıklık kontrol noktası ilaçları, doğru koşullarda oldukça etkili olmakla birlikte, tüm kanser hastaları için faydalı değildir. Araştırmacılara göre bu keşif “kanserde genetik heterojenliğin bu tedavilerin etkinliğini belirlemedeki rolünü açıkça ortaya koymaktadır.”
Tüm kanser türlerindeki tümörlerin küçük bir kısmı yüksek tümör mutasyon yükü (TMB) olarak adlandırılan özelliğe sahiptir; bu da hücrelerinin her birinin çok yüksek sayıda mutasyona sahip olduğu anlamına gelir. Bu tümörlerin bir kısmında DNA onarım sürecinde, en sık olarak da DNA uyumsuzluk onarım mekanizmasında anormallikler vardır.
Bu tümörlerin immünoterapi tedavisi için cazip adaylar olduğu düşünülmektedir, çünkü çok sayıda değişmiş proteine sahiptirler ve T hücrelerinin saldırması için çok sayıda potansiyel hedef sağlarlar. PD-1 proteinini inhibe ederek T hücrelerini aktive eden bir kontrol noktası blokajı inhibitörü olan Pembrolizumab, son yıllarda yüksek TMB’ye sahip çeşitli tümör tiplerini tedavi etmek için FDA onayı almıştır.
Bununla birlikte, tümörlerinin yüksek mutasyon yüküne sahip olmasına rağmen, bu tedaviyi alan bireylerin daha ileri incelemeleri, yarısından fazlasının etkili bir şekilde yanıt veremediğini veya sadece kısa yanıtlar gösterdiğini keşfetti. MIT ekibi, yüksek TMB’li tümörlerin gelişimine yakından benzeyen fare modelleri oluşturarak, neden bazı hastaların diğerlerinden daha etkili yanıt verdiğini anlamaya çalıştı.
Bu fare modelleri, kolon ve akciğer kanserlerinin büyümesini teşvik eden genlerde mutasyonların yanı sıra, bu tümörler oluşurken DNA uyumsuzluk onarım sistemini devre dışı bırakan bir mutasyon taşımaktadır. Tümörler sonuç olarak çok sayıda mutasyon daha geliştiriyor. Farelerin hiçbirinin kendilerine verilen kontrol noktası blokajı inhibitörü ilaca olumlu yanıt vermediğini öğrenmek araştırmacıları şaşırttı.
“DNA onarım sürecini çok etkili bir şekilde devre dışı bıraktığımızı ve bunun da birçok mutasyona yol açtığını tespit ettik. Tümörler insanlardaki malignitelerle aynı görünüme sahipti, ancak Cold Spring Harbor Laboratuvarı’nda yardımcı doçent olan Peter Westcott, T hücresi infiltrasyonunun artmadığını ve immünoterapiye yanıt vermediklerini belirtiyor.
Bilim insanları bu yanıt eksikliğinin nedeninin intratümöral heterojenite gibi bir özellik olduğunu buldular. Bu, tümörlerin çeşitli mutasyonlara sahip olmasına rağmen, diğer hücrelerin çoğunun tipik olarak tümör hücreleriyle aynı değişikliklere sahip olmadığını gösterir. Bu nedenle, her kanser mutasyonu “subklonal” veya az sayıda hücrede ifade ediliyor.
Araştırmacılar, farelerdeki akciğer tümörlerinin heterojenliğini değiştirirken diğer çalışmalarda neler olduğunu araştırdılar. Kontrol noktası blokaj inhibitörlerinin klonal mutasyonlara sahip tümörlerde oldukça etkili olduğu keşfedildi. Bilim insanları, çeşitli mutasyonlara sahip tümör hücrelerini birleştirerek, heterojenlik arttıkça tedavinin daha az etkili hale geldiğini keşfetti.
Westcott’a göre bu durum, intratümöral heterojenitenin aslında bağışıklık yanıtını karıştırdığını ve güçlü bağışıklık kontrol noktası blokajı yanıtlarının gerçekten sadece klonal tümör vakalarında görüldüğünü göstermektedir.
Araştırmacılara göre, T hücreleri aktive olmak için herhangi bir spesifik malign protein veya antijenle yeterince karşılaşmıyor gibi görünüyor. Araştırmacılar farelere, tipik olarak güçlü bir bağışıklık tepkisini tetikleyen proteinlerin subklonal miktarlarına sahip tümörler yerleştirdiklerinde, T hücreleri tümöre saldıracak kadar güçlü hale gelemedi.
Westcott’a göre, tümör hücreleri düşük klonal yüzdeye sahip olduğunda, tamamen yok olurlar ve bağışıklık sistemi onları tespit edemez. “Aksi takdirde derin bir T hücresi yanıtına yol açması gereken bu güçlü immünojenik tümör hücrelerine sahip olabilirsiniz” diyor. “T hücreleri yeterince hazır değildir ve tümör hücrelerini öldürme kapasitesi geliştiremezler çünkü tanıdıkları antijen yeterli değildir.”
Araştırmacılar, bu bulguların gerçek hastalar için geçerli olup olmayacağını belirlemek için kolorektal kanser veya mide kanseri için kontrol noktası blokajı inhibitörü tedavisi alan hastaların iki küçük klinik çalışmasından elde edilen verileri inceledi. Hastaların tümörlerinin dizilimini analiz ettikten sonra, tümörleri daha homojen olan hastaların tedaviye daha iyi yanıt verdiğini keşfettiler.
Cortes-Ciriano’ya göre, “kanser anlayışımız sürekli olarak gelişiyor ve bu da daha iyi hasta sonuçları anlamına geliyor.” “En ileri araştırmalar ve klinik çalışmalar sayesinde, kanser teşhisinin ardından hayatta kalma oranları son 20 yılda önemli ölçüde artmıştır. Her hastanın kanserinin kendine özgü olduğunun ve kişiye özel bir strateji gerektirdiğinin farkındayız. Bazı kanser tedavilerinin neden bazı bireyler için etkili olurken hepsi için etkili olmadığını anlamamıza yardımcı olan yeni çalışmalar, kişiselleştirilmiş tıpta dikkate alınmalıdır.
Araştırmacılar sonuçların, T hücrelerinin hedef alabileceği mutasyon sayısını artırmak amacıyla hastaların DNA uyumsuzluk onarımı sürecini engelleyen ilaçlarla tedavi edilmesinin yararlı olmayacağı ve belki de zararlı olabileceği ihtimalini de gündeme getirdiğini söylüyor. Bu ilaçlardan biri için klinik denemeler devam etmektedir.
Ana bölgede zaten çok sayıda kanser hücresi bulunan ve diğerlerinin de vücuda yayılmış olabileceği mevcut bir kanseri değiştirmeye çalışırsanız, oldukça heterojen bir kanser genomu koleksiyonu üretirsiniz. Ve gösterdiğimiz şey, bu önemli intratümöral heterojenitenin varlığında immün kontrol noktası tedavisine neredeyse hiçbir yanıt olmadığıdır.
Kaynak: MIT News
