Hedefe yönelik radyonüklid terapi (TRT) olarak bilinen yeni geliştirilmiş kanser tedavisinde, radyofarmasötikler kan dolaşımından geçer ve sadece kanser hücrelerine bağlanır. Radyoaktif nüklidler tümörün içine girdikten sonra, enerjilerini belirli bir alanda yoğunlaştıran ve yakınlardaki kanser hücrelerini öldüren alfa veya beta parçacıkları salgılar.
Mevcut TRT stratejilerinin etkinliği, radyofarmasötiğin kanser hücrelerinin yüzeyinde bağlanabileceği farklı reseptörlerin varlığına bağlıdır. Bu hedefleme sayesinde ilaç sadece kanser hücrelerini etkileyerek normal doku ve organları korur. Tümör heterojenitesi ve hücre mutasyonu reseptör profilini değiştirebilse de etkili hedefleme stratejileri geliştirilebilir.
Bu zorluğun üstesinden gelmek için Cincinnati Üniversitesi’ndeki bilim insanları, reseptör profillerinden bağımsız olarak birçok tümör tipini hedefleyip ortadan kaldırabilecek yepyeni bir TRT dağıtım stratejisi oluşturuyor. Advanced Healthcare Materials dergisinde yayınlanan bir kavram kanıtlama çalışmasında, tümör kolonizasyonu yapan bakterilerin, bakteriye özgü bir radyofarmasötiği, hedef alacak reseptörleri olmayan kanser hücrelerine bile nasıl çekebileceğini gösteriyorlar.
Probiyotik Escherichia coli Nissle (EcN), kıdemli yazar Nalinikanth Kotagiri ve meslektaşları tarafından yüzeyinde bir metal absorpsiyon reseptörünü aşırı eksprese edecek şekilde genetik olarak değiştirildi. Terapötik radyoizotop 67Cu ile etiketlenmiş yersiniabactin (YbT, metallere bağlanan bir siderofor molekülü) içeren bakteriye özgü bir radyofarmasötik daha sonra katı tümörlere uygulanabilen modifiye bakterileri çekmek için kullanılır.
Bakteriyel Saldırı
Modifiye EcN’nin in vivo birikimi ilk olarak araştırmacılar tarafından PET/CT kullanılarak incelendi. Bakterileri sıçanlarda kolon kanserinin neden olduğu tümörlere doğrudan enjekte ettikten sonra 64Cu-YbT verdiler. PET/BT, metal absorpsiyon reseptörünü ifade etmeyen bir bakteri türüne kıyasla modifiye EcN taşıyan tümörlerde belirgin şekilde daha büyük sinyaller gösterirken, biyolüminesans görüntüleme tümördeki bakteriyel lokalizasyonu doğruladı. Araştırmacılar, 64Cu-YbT probunun temizlenmesinden esas olarak karaciğer ve böbreklerin sorumlu olduğunu, diğer önemli organlarda ise çok az birikim olduğunu belirtiyor.
Çıkarılan organların incelenmesine göre, enjeksiyondan bir ve yedi gün sonra sadece tümörler önemli ölçüde bakteri ile kontamine olmuştur. Tüm ana organlarda bakteri seviyeleri tespit eşiğinin altındaydı. Araştırmacılar, bakterileri farklı bir fare grubuna verdikten iki gün sonra, tümörlerde 48 saat öncesine kıyasla yaklaşık 10 kat daha fazla mikrop bulunduğunu tespit etti.
Modifiye edilmiş bakteriler, tümörün zaten oldukça büyük olduğu 18. günde katı tümörlerin içindeki popülasyonlarını korumakla kalmadı, aynı zamanda hem biyolüminesans görüntüleme hem de PET/CT’ye göre tümörün büyümesiyle uyumlu sürekli bir büyüme elde etti.
Tümör tedavisinin değerlendirilmesi
64Cu daha sonra yüksek enerjili beta yayan izotop 67Cu ile değiştirildi. Meme veya kolon kanseri olan farelerin tümörlerine doğrudan salin veya tasarlanmış EcN enjekte ettikten bir ve dört gün sonra 67Cu-YbT uyguladılar. Bakteri ve 67Cu-YbT kombinasyonuyla tedavi edilen fareler çok daha az tümör büyümesi gösterdi ve her iki kanser modeli için de salin, yalnızca bakteri veya yalnızca 67Cu-YbT ile tedavi edilen farelerden çok daha uzun süre dayandı.
Kolon kanseri modelinde, kombine tedavi, aşırı agresif tümörlere sahip farelerin ortalama hayatta kalma süresini, kontrol gruplarındaki sekiz güne kıyasla sekiz günden on üç güne çıkarmıştır. Meme tümörlü fareler için medyan sağkalım süresi kontrol gruplarında 11 gün iken kombinasyon grubunda 18 güne çıkmıştır.
Tedaviden yedi gün sonra bilim insanları tümör mikroçevresinin bağışıklık hücresi profilini de değerlendirdi. Sitotoksik CD8+ T hücresi infiltrasyonu 67Cu-YbT’nin sistemik tedavisinden sonra önemli ölçüde artmıştır. Bu durum, CD8+:Treg oranının kombinasyon tedavisinden sonra diğer üç grubun toplamından belirgin şekilde daha yüksek olmasıyla birlikte umut verici bir anti-tümör ortamı oluşturdu. Bu durum, bakterilerin eklenmesinin ardından immünosupresif düzenleyici T hücrelerinde (Treg) bir azalma ile birleşti.
Kotagiri’ye göre, ekip şimdi bakteri yüzeyindeki insan reseptörlerini ifade ederek mevcut FDA onaylı hedefli probların kullanımına izin vermeyi ve gelecekteki klinik uygulamaların önünü daha hızlı açmayı amaçlıyor.
Somatostatin reseptörünü ifade eden nöroendokrin tümörleri hedef almak için 177Lu-işaretli DOTATATE ve SARTATE gibi halihazırda onaylanmış bazı ilaçların kullanıldığını söylüyor.
Peki ya bu reseptörün ekspresyonundan yoksun olan hastalar?
Bu teknolojiyi bakterilerdeki reseptörü ve daha önce onay almış çeşitli radyofarmasötiklerle çalışmak üzere diğer birçok reseptörü kolayca ifade etmek için kullanabilir miyiz?
Kaynak: physicsworld
