Organoidler hastalık modelleme, farmakolojik testler ve gelişimsel süreçlerin aydınlatılması için platformlar sunarak araştırma ve tıpta dönüşüm yaratmıştır. İnsan organlarının kesin kopyaları olmasalar da, önemli bilgiler sağlıyorlar.
Avusturya Bilim ve Teknoloji Enstitüsü’ndeki (ISTA) Siegert grubu, gelişmekte olan nörolojik sistemin Rubella da dahil olmak üzere viral enfeksiyonlara tepkisini aydınlatan yeni bir organoid model sunuyor. Bu metodoloji, özellikle hamile kadınlar için ilaç güvenliğini artırarak farmasötik testleri etkileyebilir.
Organoidler Beyin Enflamasyonunu Nasıl Aydınlatıyor?
Mikroglia, insan beynindeki özelleşmiş hücrelerdir. Bir ormanı izleyen ve istila ve orman yangınlarını ele alan uyanık bir korucuya benzer şekilde, mikroglia patojenler için serebral ortamı araştırır ve onları ortadan kaldırmak için bir anti-enflamatuar yanıtı aktive eder. Ayrıca yetişkinlikte optimal beyin fonksiyonunu sağlamak için nöronların miktarını ve birbirleriyle olan bağlantılarını da değerlendirirler.
Sandra Siegert ve Avusturya’dan (ISTA) araştırma ekibi, mikrogliaları ve embriyonik gelişim boyunca nöronlarla olan etkileşimlerini araştırıyor.
Siegert grubu, son makalelerinde, enflamatuar tepkileri ve bunların terapötik müdahalelerini çoğaltmak için mikrogliaları benzersiz bir şekilde entegre eden yeni bir beyin organoid modeli sunuyor. Bulgular Journal of Neuroinflammation dergisinde yayımlanmıştır.
Rubella Hastalığı
Yüz bölgesinden vücudun geri kalanına yayılan küçük, kaşıntılı kırmızı maküller, Rubella’ya yakalanan çocukların ebeveynleri için sık görülen bir durumdur.
Hastalık hem çocuklar hem de yetişkinler için önemsizdir; ancak hamilelik sırasında geçirilirse ciddi sonuçlar doğurabilir. Kızamıkçık, “TORCH enfeksiyonları” (toksoplazmoz, diğerleri, kızamıkçık, sitomegalovirüs, herpes simpleks) arasında kategorize edilir ve hamile bir bireyden gelişmekte olan çocuğa bulaşarak fetal beyinde anormalliklere yol açabilir ve böylece yetişkinlikte şizofreni riskini artırabilir.
Viral enfeksiyonların insan beyninin gelişimi üzerindeki etkisinin anlaşılması büyük önem taşıyor. Doktora adayı Verena Schmied, Profesör Sandra Siegert ve ISTA’daki araştırma ekibiyle işbirliği içinde bazı soruları aydınlatmaya çalıştı. Retinal organoidler – tanımlanmış gelişimsel yollara ve hücresel mimariye sahip ilk beyin bölgesine özgü modeller arasında – önemli bir fayda sağlamıştır.
İnsan beynini taklit eden üç boyutlu yapılar
Bir organoid elde etmek için ilk adım, bir bireyden alınan deri hücreleriyle başlamaktır. Bu hücreler, insan kaynaklı pluripotent kök hücreler (hiPSC’ler) olarak adlandırılan, çok yönlü pluripotent kök hücrelere dönüştürülür — adeta “fabrika ayarlarına” sıfırlanırlar. Uygun laboratuvar koşullarında, hiPSC’ler vücuttaki hemen her hücre türüne dönüşme potansiyeline sahiptir. Belirli büyüme hormonları, besinler ve ortam şartları kullanılarak bu hücreler, Petri kabında gelişerek olgun retinal organoidler haline gelir ve kendi kendilerine organize olurlar.
Schmied, “Retinal organoidler, erken fetal beyin gelişiminin kritik aşamalarını taklit etmemize olanak sağlıyor” diyerek bu modellerin önemine dikkat çekiyor.
Bu organoidlerin güçlü bilimsel çıkarımlar sunabilmesi için, gerçek dokuların yapısını olabildiğince yakından taklit etmeleri gerekir. Ancak bugüne kadar geliştirilen beyin bölgesi organoid modelleri, erken gelişim evrelerinden itibaren doğal olarak bulunan mikroglia hücrelerini genellikle içermemekteydi. Özellikle viral enfeksiyonların etkilerini araştırmak açısından bu eksiklik önemliydi.
Bu durumu değiştirmek isteyen araştırmacılar, mikroglia hücrelerini retinal organoidlere entegre etti ve bu entegrasyonun başarıyla gerçekleştiğini floresan boyalar ve mikroskopi teknikleriyle doğruladı.
Mikroskop altında, küçük mikroglia hücreleri maviyle boyanmış nöronların arasında canlı pembe renkleriyle dikkat çekici şekilde öne çıkıyordu. Bu görüntü, Siegert’e göre oldukça etkileyiciydi: “Mikroglia ile dolu bir organoidi ve onların dağılımını izlemek gerçekten olağanüstü bir deneyimdi,” diyerek duygularını dile getirdi.
Viral bir enfeksiyonun ardından ne olur?
Araştırmacılar daha sonra viral enfeksiyona yanıt olarak organoidlerinin davranışını incelediler. “Schmied şöyle devam ediyor: ”Viral bir bileşen olarak tanımlanan sentetik bir molekül kullanarak viral enfeksiyonu simüle ettik ve mikroglia içeren ve içermeyen organoidleri karşılaştırdık.
Viral enfeksiyon mikroglial fonksiyonları bozarak, inflamatuar bir yanıt başlatarak enfeksiyona yanıt vermelerini sağlıyor. Bu değişiklik nöronların aşırı miktarda bölünmesine yol açarak potansiyel olarak nöral devrelerin doğru oluşumunu bozuyor ve sonuçta nörogelişimsel anomalilere neden oluyor.
Mikrogliaların varlığı, enflamatuar koşullarda gözlemlenen özellikleri yansıtmakta ve nörolojik sistem üzerindeki zararlı etkileri doğru bir şekilde yansıtmaktadır. <text “Siegert, bu olumsuz etkinin sistemde mikroglia bulunmaması durumunda ortaya çıkmayacağını açıklamaktadır.
İbuprofen ve hamilelikte ‘endikasyon dışı’ ikilem
Aşıyla önlenebilir olmasına rağmen, ibuprofen gibi anti-enflamatuar ilaçlar dışında Rubella için spesifik bir antiviral tedavi yoktur. İbuprofenin gelişmekte olan beyin üzerindeki etkisini incelemek için araştırmacılar analjezik ilacı virüsle enfekte olmuş organoidlere verdi.
İbuprofen uygulamasının ardından, enflamasyonun neden olduğu değişiklikler hafifletildi ve nöronal ortam normalleştirildi. Bu durum yalnızca mikroglia varlığında gerçekleşmiştir; bu da ibuprofenin embriyonik gelişim sırasında COX 1 ve COX 2 olmak üzere iki enflamatuar enzimi baskılayarak koruyucu etkilere sahip olduğunu ve COX 1’in mikrogliaya özgü olduğunu göstermektedir.
Çalışmamız, enflamatuar yanıtları ve ilgili terapötik müdahaleleri çoğaltmak için mikroglia beyin organoid modellerinin kullanılmasının gerekliliğini göstermektedir. Siegert şöyle özetliyor: “Mikroglia yokluğu gözden kaçan etkilere yol açabilir.”
İlaç testleri ve araştırmaları için kullanılan beyin organoid modelleri ve insan kaynaklı pluripotent kök hücrelerdeki (hIPSC’ler) yeni gelişmelerin yüksek derecede gerçekçilik gerektirdiğini ve bunun da gösterildiği gibi mikrogliaların dahil edilmesini gerektirdiğini belirtmek çok önemlidir.
Siegert grubunun yeni modeli, belki de hamile anneler için avantajlı olan ek araştırmalar için bir temel oluşturabilir. İbuprofen ve parasetamol gibi yaygın olarak kullanılan analjezikler yetişkinler için güvenli kabul edilse de, hamile kadınlarda test edilmemiştir.
Etik kaygılar, mali yansımalar ve yasal yükümlülükler de dahil olmak üzere çok sayıda faktör buna katkıda bulunmaktadır. Bunlarla ilgili belirsizlikler sıklıkla “etiket dışı” kullanıma yol açmaktadır.
Kaynak: medicalxpress.com/news/2025-04-organoid-microglia-inflammation-brain.html
